且慢!冷冻卵子可能没用…剑桥科学家首次发现,子宫老化或许才是女性30岁以后怀孕成功率迅速降低的主要原因

近年来，随着房价的一路飙升，人们的生活压力也越来越大。这直接导致的一个问题就是结婚生孩子的年龄也越来越大了。早在2011年的时候，首都医科大学附属北京妇产医院的研究人员通过收集当年我国39家医院数据发现，我国妇女分娩的平均年龄已经到了29岁了（1）。

而随着国家二胎政策的开放，我国妇女的平均分娩年龄现在可能会更高。并且，不仅是我们国家，英国，加拿大，美国等多个国家的平均分娩年龄其实早已超过30岁（2,3）。

然而，大家应该也都知道，20-30岁才是最适合妇女怀孕和分娩的年龄段。早有研究表明，30岁以后妇女怀孕期间的死胎率会直接翻倍，而45岁左右怀孕的妇女死胎率更是最适分娩年龄的3-4倍（4）。说到这里，大家肯定想问，为什么30岁之后的妇女怀孕的风险如此之高呢？

此前，人们通常认为，随着年龄的增加，卵母细胞染色体分离错误发生的几率几乎会呈指数增长，因此年龄大的妇女很容易产生核型错误的卵子，从而导致妊娠前期的自发性流产，大大降低了妇女怀孕的成功率（5）。因此，近几年关于冷冻卵子的话题也较为火热。但是，最新的一项研究表明，对于大部分女性来说，冷冻卵子可能并不能达到她们想要的结果。

几天前，来自剑桥大学的研究人员与Babraham研究所的Myriam Hemberger博士合作进行的一项研究表明，随着母体年龄的增长逐渐老化的子宫，才是与年龄相关妊娠并发症的根本原因。同时，将年龄较大的雌性小鼠的胚胎移植到较年轻小鼠的子宫中可以使胚胎的发育恢复正常。这一发现发表在《自然通讯》杂志上（6）。

Hemberger博士

为了更好的理解这一研究，我们首先需要仔细了解一下子宫内膜。子宫内膜是由哺乳动物子宫内侧的上皮组织以及黏膜层细胞组成。子宫内膜的上皮细胞会周期性的增殖分化并增厚，当没有受精卵着床时，变厚的子宫内膜会主动脱落，伴随着小型结缔血管的撕裂，最后二者一同从阴道排出，即为月经。而当有受精卵着床时，受精卵则会持续分泌相应的激素，促进变厚的子宫内膜与血管融合形成蜕膜组织，组成胎盘的一部分，为胚胎提供氧气营养以及保护胚胎成长。

Hemberger博士长期致力于胚胎发育的研究。在Hemberger博士看来，虽然卵母细胞染色体分离错误可以解释年龄较大妇女在妊娠早期的自然流产现象，但是这无法解释妊娠中后期的一系列的并发症，例如围产期死亡，死胎，早产，低出生体重等等问题。因为，绝大多数出现这些并发症的胚胎没有出现染色体异常情况。更重要地是，早有研究表明，这些妊娠并发症往往都伴随着胎盘发育异常（7）。因此，Hemberger博士怀疑胎盘发育异常可能才是与孕妇年龄相关的妊娠并发症的主要原因。

为了验证这一猜想，Hemberger博士选择了可以生育的老年雌性小鼠以及年轻雌性小鼠进行实验，分析这些小鼠妊娠后的胚胎以及胎盘发育状况。通过大体的形态学外观检查，Hemberger博士发现，实验中年轻小鼠的胚胎在妊娠中期无论是形态还是功能的发育全部都是正常的。而老年小鼠的胚胎中，却有超过2/3的胚胎表现出不同程度的发育异常。同时，Hemberger博士还系统的分析了年轻小鼠和老年小鼠的胚胎组织。结果不出所料，相比于年轻小鼠，老年小鼠的胎盘滋养层部分大大减少，而这恰恰是胎盘进行气体与营养交换的重要部分。

上面为年轻小鼠体内的胚胎，下面为老年小鼠

不仅如此，Hemberger博士还分别将老年小鼠妊娠前的胚胎以及年轻小鼠妊娠前的胚胎同时植入另一批年轻小鼠体内。结果，令人震惊的事发生了，无论是年轻小鼠还是老年小鼠，它们胚胎中的绝大部分胚胎发育都是正常的。同时，这些“代孕”小鼠的胎盘发育也都是正常的。这进一步证明，与年龄相关的妊娠并发症不是由“老”的卵母细胞引起的，而是与“异常”的胎盘相关。

移植到年轻小鼠子宫内的发育的胚胎，上面为老年小鼠来源的胚胎，下面为年轻小鼠来源的胚胎

那么老年小鼠的胎盘为什么容易发育异常呢？

通过对3个年轻小鼠以及10个老年小鼠的胎盘进行全转录组分析，Hemberger博士发现，与年轻小鼠相比，年龄较大的小鼠的蜕膜组织细胞中有84个基因的表达下调了。其中，大部分基因与蜕膜组织的增殖分化调节相关。随后，通过进一步分析这些基因的表达情况，Hemberger博士发现，年龄较大的小鼠的蜕膜组织的发育较年轻小鼠显著减慢，并且，年龄越大，蜕膜组织的发育越迟缓。

同时，由于已知蜕膜组织的发育受孕激素和雌激素的调节的（8），Hemberger博士便系统的检测了这两种激素对老年小鼠和年轻小鼠的子宫内膜上皮细胞的影响。通过转录组分析，Hemberger博士发现，这些激素会刺激子宫内膜上皮细胞转录因子stat3的表达，而stat3可以进一步促进蜕膜化相关的基因表达。但是，在相同激素水平下，老年小鼠stat3基因的表达显著低于年轻小鼠。这意味着，年龄较大的小鼠，其子宫内膜上皮细胞对激素敏感性的大大降低。

总的来说，Hemberger博士的研究表明，随着年龄的增加，老化的子宫内膜上皮细胞对激素敏感性会逐渐降低，并导致胎盘发育异常，这才是与年龄相关的妊娠并发症的主要原因。虽然这一发现是通过小鼠实验完成的，但是对于人类同样具有指导意义。因此，对于有条件有意愿的小夫妻来说，还是应该尽早结婚生孩子。

参考资料：

1.Liu X, Zhang W. Effect of maternal age on pregnancy: a retrospective cohort study[J]. Chinese medical journal, 2014, 127(12): 2241-2246.

2.Martin J A, Hamilton B E, Osterman M J K, et al. Births: final data for 2013[J]. National vital statistics reports: from the Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics System, 2015, 64(1): 1-65.

3.Johnson J A, Tough S. Delayed child-bearing[J]. Journal of obstetrics and gynaecology Canada, 2012, 34(1): 80-93.

4.Hansen J P. Older maternal age and pregnancy outcome: a review of the literature[J]. Obstetrical & gynecological survey, 1986, 41(11): 726.

5.Nagaoka S I, Hassold T J, Hunt P A. Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem[J]. Nature reviews. Genetics, 2012, 13(7): 493.

6.Woods L, Perez-Garcia V, Kieckbusch J, et al. Decidualisation and placentation defects are a major cause of age-related reproductive decline[J]. Nature Communications, 2017, 8.

7.Hemberger M, Cross J C. Genes governing placental development[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2001, 12(4): 162-168.

8.Wang H, Dey S K. Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models[J]. Nature reviews. Genetics, 2006, 7(3): 185.