[病例讨论](3)备孕期经间异常子宫出血1例

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病例来源：

2016.9.29

湖南生殖内分泌与产前诊断（二）群

黎译励广东省东莞广济医院:

患者XX，女，24岁，末次月经9月9日，量中，持续5天干净。9月21日又出现阴道出血，量少，至昨日（9月28日）流血量增多，如平素月经量，来诊。B超：内膜厚5mm，左侧卵巢有一大小为15x10mm卵泡。性激素六项：LH 12.66mIU/ml，FSH 5.52mIU/ml，睾酮 0.22ng/ml，催乳素 8.72ng/mL，P 0.34ng/ml，E2 71pg/ml。血HCG 0.13mIU/ml。

患者备孕中，请各位老师帮解读这个检查结果，指导下一步处理。

杜娟

临沂不孕不育医院

左侧有个优势卵泡了，怎么调呢？是止血，还是等着排卵？这样的卵泡排卵后能怀孕吗？

我感觉再等3-5天就会排卵了，不去干预，确实有部分患者刚来完月经同房就妊娠的！

王艳宏

凌源市中心医院

杜娟

@王艳宏凌源市中心医院我也这么想的，可是若排卵了，又要来月经了，周期肯定是短的。昨天出血又多了，可以用雌激素止血吗？卵泡已经大了，用雌激素止血不影响月经周期的，对吧？

这个患者21号再次流血吗？昨天是28号了，现在LH开始升高，E2还很低，能很好的排卵吗？容易导致卵泡黄素化吧，还是降调为佳。

王桂芹

大连美琳达妇儿医院

雌二醇的测值相对卵泡的大小太低了些。

余建

长沙市第八医院

杜娟

这个卵泡发育不好，雌激素不高，不成比例。

那就用补佳乐，让卵泡进一步发育长大，同时起到止血的作用，可以吗？

大剂量补佳乐可以负反馈抑制LH，但同时也抑制FSH，怎么促进卵泡长大呢？

小剂量雌激素又达不到抑制LH作用，若可以正反馈促进LH及FSH升高，像这个患者的卵泡是长起来排掉还是卵泡黄素化呢？

王桂芹

杜娟

@王桂芹大连美琳达妇儿医院记得有老师讲课讲过，排卵前E2升高，垂体对GnRH的敏感性增加，有利于LH的合成和分泌，该正反馈是月经中期峰值所必须的。笔记正好在我手边，但我没理解透。

@杜娟临沂不孕不育医院我觉得应该补充雌激素促进卵泡发育并同时止血。

马利

兴城三院

不知患者从前月经周期是不是正常。现在是紊乱状态，上次出血9月9日，这次9月21日再次出血（间隔12天），至今日仍未止。有一个卵泡，是上次剩下的还是这次新长出来的？

总之是不好的。止血、调经，别去管卵泡。

孙维娜

济南山东红十字会医院

杜娟

@孙维娜济南红会医院妇科我觉得可以用补佳乐2毫克，每日三次，血止三天后减三分之一量，到2毫克每日一次维持21天，再看情况决定后期是否补充孕激素。我觉得是雌激素突破性出血。

弄清楚患者的月经周期，便于判断，我个人认为患者应该是黄体功能不全所致的阴道出血。

徐红艳

贵阳华夏医院不孕科

从激素水平看，这次出血是因为卵泡发育不良，激素水平不足以维持内膜的完整所致，我觉得是雌激素突破性出血。卵泡还没发育成熟，孕酮也不支持（黄体功能不全）。

马利

黎译励

东莞广济医院

患者平时的月经周期30～37天，近3个月月经中期会有少量出血，余无异常。这次出血已有8天未停，量还不少（如平素月经中期），考虑不是排卵期出血，故予查b超排除器质性病变，并了解卵泡内膜情况，但激素及超声结果出来后，我更迷惑了。

我是刚入门的，我觉得是雌激素突破性出血。另外，她上个月是否服用过紧急避孕药？这也会导致月经紊乱的。

王君平

石景山妇幼

王若光湖南省二院生殖内分泌

关于这个病例我回复如下，供大家参考：

一、出血病因分析：

这个病例存在功能失调性子宫出血。超声有一个卵泡15x10mm，但与激素测值并不符合，仍然在出血，提示内膜因卵巢节律的失序化导致内膜失序化而出血。子宫内膜的出血一般有一个雌激素阈值，这个病例正好处于出血阈值中。内膜出血时对周围内膜有毒性作用，导致此起彼伏的出血不止。

二、治疗、用药分析：

1）这个病例要达到止血，需要升高雌激素才能修复内膜。但使用雌激素或避孕药止血时，存在一些顾虑，因为超声提示左侧卵巢15x10mm的囊性区，未知是否为卵泡。因此，虽然这个病例可能符合雌孕激素序贯方法的止血方式，但安全起见，还是建议直接用地屈孕酮方案。因为地屈孕酮并不影响排卵，这个雌激素水平下的内膜对地屈孕酮也敏感，利于迅速止血，转化内膜和重建周期。如果是卵泡，也没有关系，地屈孕酮方案后，更易建立新周期。而卵巢和内膜的有序化和同步化建立时，未来受孕将变得容易。

2）避孕药止血也可以选择，但这个病例因上述可能存在卵泡的原因，而避孕药属雌孕激素联合的方法，将对卵泡有抑制作用。无论它是陈旧性囊肿或者卵泡，选择避孕药时，均存在顾虑。因此，这个病例我不建议避孕药方法。

3）这个病例如果中医或中西医结合方法处理时，就会完全不一样，处理可能更完美一些。

4）必要时，经期可以抗炎，或现在出血时即用妇科千金片等。

5）这个病例的处理，可以参考本公众号內往期有关异常子宫出血的内容，可点击：［病例讨论］（1）备孕期月经失调及异常子宫出血1例；［病例讨论］（2）促排卵后异常子宫出血1例。

黎译励广东省东莞广济医院:

因为根据性激素与超声情况我不能判断出患者处于月经周期的哪个点，本想给孕激素的，又不敢用，仅给了宫血宁胶囊，加消炎痛（吲哚美辛肠溶片）2天。用消炎痛是借鉴了一个老医生的经验，她说异常出血的患者阴道流血淋漓不尽的加用3天消炎痛利于止血。消炎痛是非甾体类抗炎药，有抗血小板聚集作用，我不太理解止血的机理，平时也没用过，那天用了消炎痛加宫血宁后第二天她的血就停了。您觉得功血可以用消炎痛吗？它止血的机理是什么，抗炎或是减少前列腺素的合成吗？

王若光 湖南省二院生殖内分泌:

（一）前列腺素的结构与分型

前列腺素（PGs）在体内由花生四烯酸所合成，结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。按其结构分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。基本结构：

（二）前列腺素的作用

PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、热、痛等症状。PGE2、PGA2使动脉平滑肌舒张，有降低血压的作用。PGE2及PGI2抑制胃酸分泌，促进胃肠平滑肌蠕动。

PGs对血管和支气管平滑肌，对胃肠道平滑肌及胃粘膜，对呼吸系统支气管平滑肌，对神经系统及内分泌如甲状腺和肾上腺皮质合成等，均具有强大而广泛生理作用。

PGs在人类生殖系统的作用包括其作用于下丘脑的促黄体生成素释放激素的神经内分泌细胞，增加促黄体生成素释放激素的释放，再刺激垂体前叶引起促黄体生成素和卵泡刺激素分泌增加。

PGs亦与调节及诱发发情，超或促排卵，卵巢功能减退或早衰，黄体维持，黄体囊肿，卵泡未破裂黄素化囊肿，子宫收缩与血供，子宫内膜容受性与胚胎种植，流产与人工流产等均密切相关。

子宫内膜增生过长、内膜息肉、子宫内膜异位症、内膜炎性出血、功血、排卵期出血及上环后出血等各种子宫出血机制均有PGs的参与。

子宫内膜合成的PGs增多是导致痛经和月经血量过多的主要因素。PGs是炎症网络因子之一，并增强痛觉感受器对致痛物质的敏感性，PGs的释放对炎性疼痛还能起到放大作用，同时其本身也有致痛作用。

卵泡产生的PGE2及PGF2α在排卵过程中起重要作用，PGF2α可使卵巢平滑肌收缩，引起排卵。

在早产或分娩时，子宫内膜释放出的PGF2α能引起子宫收缩加强，促进分娩。炎症因素诱发早产与PGF2α的合成和释放有关，因为PGs来自于脂肪酸，作用迅速而强烈，因此临床的妊娠中期流产、早产时往往子宫收缩痉挛剧烈，宫颈扩张时间短暂，导致流产或早产阻止困难。胎膜崩解也与磷脂酶A2激活的PGs合成释放过程中伴有水解酶、胶原酶释放有关。

PGs的溶解黄体作用，与黄体期出血、子宫内膜异位症黄体晚期出血以及上环引起出血均有相关，可以解释各类黄体期出血及流产出血的部分机制。PGF对动物（包括灵长类）的黄体有明显的溶解作用，PGE的作用较差。子宫内膜产生PGs通过静脉时，被卵巢动脉吸收，到达卵巢。

PGF溶解黄体的机理尚无定论，现有资料认为主要有两种可能：一种是直接作用于黄体，抑制孕酮的合成，导致黄体细胞死亡；另一种是收缩血管平滑肌，显著降低子宫、卵巢的血液，导致卵巢局部缺血，从而使合成孕酮所需要的原料供应减少，最终抑制孕酮的合成。

目前大多数研究表明，PGF2α作用于黄体细胞而引起黄体溶解的机理是：

①PGF2α与黄体细胞质膜上的特异性受体结合；

②激活磷酸肌醇特异性磷酸化酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯；

③由于IP3或受体激活性钙通道而使细胞内Ca2+浓度减少；

④由于Ca2+或甘油二脂增加，激活蛋白激酶C；

⑤通过蛋白激酶C效应系统而使孕酮减少；

⑥由于激活蛋白激酶C和细胞内Ca2+浓度增加引起大黄体细胞退化和死亡。

（三）前列腺素与异常出血的关系

这个病例出血原因与前期内膜出血导致的内膜局部小血栓及陈旧组织存在有关，与前列腺素的释放也有关。内膜出血会伴有血小板聚集、破坏及前列腺素的释放，诱发出血。

PGs及溶酶体与子宫内膜出血有关系。子宫内膜是人体中富含PGs的组织之一，其他如肾、肺、胃肠道、大脑组织和血小板中PGs合成通路及含量均高。内膜局部是生成PGF2α的重要场所之一，是引起螺旋动脉收缩的物质，参与月经形成与调节。内膜在雌孕激素序贯作用下，生成水解酶，并存于溶酶体内，溶酶体被周围的脂蛋白包围完整时，水解酶则无活性。当雌二醇（E2）及孕酮（P）水平下降时，溶酶体膜稳定性下降，释放蛋白水解酶、胶原酶、磷脂酶A2。大家都知道，水解酶和胶原酶降解蛋白使内膜崩解，磷脂酶A2可使PGs的前体物花生四烯酸释放，并转化为PGF2α。P水平下降还能抑制子宫内膜15羟前列腺素脱氢酶的活性，延长PGF2α的半衰期。PGF2α引起子宫内膜螺旋动脉和小动脉痉挛性收缩。观察表明经期内膜及经血中PGs浓度显著高于分泌期内膜，分泌期内膜中PGs又显著高于增殖期内膜。子宫释放的PGs或黄体期妇女给予PGs时，PGs溶解黄体及上述机制共同作用，月经则可提前来潮。

（四）相关药物

吲哚美辛为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用。其主要作用机理为通过对环氧化酶的抑制而减少前列腺素的合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等。至于解热作用，由于作用于下丘脑体温调节中枢，引起外周血管扩张及出汗，使散热增加，这种中枢性退热作用也可能与在下丘脑的前列腺素合成受到抑制有关。对抗前列腺素，阻止出血，使用吲哚美辛是很老旧的方法，对上环后出血等过去使用过。这要与阿司匹林（aspirin）的对抗血小板源前列腺素和TXA2生成，达到抗栓作用的机制相区分。阿司匹林和保泰松（phenylbutazone）抑制前列腺素内过氧化物合成酶活性，使PGs和血栓素生成减少。

血小板产生的TXA2及PGE2促进血小板聚集，血管收缩，促进凝血及血栓形成。而血管内皮细胞释放的PGI2则有很强的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成，与TXA2对抗的作用。北极地区爱斯基摩人摄食富含花生四烯酸的血类食物，能在体内合成PGE3，PGI3及TXA3等三类化合物。PGI3能抑制花生四烯酸从膜磷脂释放，因而抑制PGI2及TXA2的合成。由于PGI3的活性与PGI2相同，而TXA3则较TXA2弱得多。因此爱斯基摩人抗血小板聚集及抗凝血作用较强，被认为是他们不易患心肌梗塞的重要原因之一。

PGs合成酶阻滞剂如芬必得缓释片等，抑制子宫内膜合成和释放PGs，改善血液循环，而制止痛经。

可的松（cortisol）抑制磷酸酶A2活性，减少花生四烯酸的生成，从而抑制PGs的合成。

中药著名方剂生化汤，在月经期及产后使用，其机制之一也是具有对抗PGs作用。其他如温经汤、当归芍药散、逍遥散、独活寄生汤、九味羌活汤、桂枝茯苓丸以及桂枝汤系列方等名方，均具有显著抗PGs的作用。