孕前就血糖高的女性怀孕后能用二甲双胍吗?

目前随着“二胎”政策的颁布，每天都有不少准备要二胎的妈妈们涌到医院来咨询，来内分泌科的二胎准妈妈们主要常问的问题有：

自己血糖有些高（或已确诊糖尿病），由于年龄较大，体重偏胖，备孕和怀孕阶段，还能否使用二甲双胍（不少人已经在用了），怀孕时是否需要打胰岛素？

听说怀孕时国外有用二甲双胍治疗的，有好处吗？有风险吗？与用胰岛素相比有什么特点？

对此，我查阅了国外的有关重要文献，与大家分享一下。

问题一：糖尿病合并妊娠的发生情况

孕前糖尿病合并妊娠（pregestational diabetes mellitus，PGDM）包括孕前1型及2型糖尿病合并妊娠，患病率在妊娠妇女中为1.5%[1]，是高危妊娠的一种较严重形式，约占妊娠期合并糖尿病总人群的13%，而由于育龄期的女性2型糖尿病患病率增加，这一数字在1996年~2010年增加了一倍。

孕期母体血糖高的危害

孕期母体血糖控制不良，将导致更大的胎儿致畸风险[3]。即使在发达国家，在加强妊娠期的血糖筛查和管理的前提下，与非糖尿病孕妇相比，PGDM的先天畸形相对风险（Rlative升高86%，而围产期死亡率升高133%，上述风险系数要远高于妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）。

问题二：控制好血糖对母婴有什么好处？

值得庆幸的是，严格的血糖控制可以大大降低胎先天畸形及围产期并发症的风险，甚至可以达到血糖正常的孕妇水平。因此对PGDM人群需要也值得投入更大的关注和更多的精力来改善母婴结局。

问题三：国外有无这方面的研究？

早在2008年发表在新英格兰杂志的里程碑式的HAPO研究就报告了新生儿低血糖的风险会在血糖轻度升高的孕妇中增加，且当空腹血糖超过6mmol/L时，新生儿低血糖的发生频率会陡增。在妊娠期合并糖尿病的母亲，由于间歇的高血糖，会导致胎儿宫内血糖升高，继而会引起胎儿的胰岛早熟、增殖，并在出生后由于母体的血糖供应中断而导致新生儿低血糖。

有证据显示新生儿低血糖会导致大脑损伤，可引起脑白质和脑实质损伤，且部分为严重损伤，部分婴儿会出现生长受限和行为障碍。

问题四：目前糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病的标准治疗方法是什么？

迄今为止，妊娠合并糖尿病的标准治疗是胰岛素，口服降糖药物并没有得到中国国家食品和药品监督管理总局（SFDA）的正式批准用于妊娠期。对于孕前合并糖尿病的患者，在备孕期间常规使用胰岛素控制血糖，然而随着孕周的延长和胎盘的增大，对抗胰岛素的作用逐渐增强，胰岛素抵抗则逐渐加重，胰岛素用量将明显增加。

在一项纳入237例T1DM合并妊娠的研究中发现，每日的平均胰岛素用量增加了52U。对于肥胖的患者而言，为了对抗肥胖和妊娠本身共同所致的胰岛素抵抗，每日可能需要高达1.5~2U/kg的胰岛素总量。胰岛素的用量增大，将会导致孕妇体重进一步增加及低血糖。

问题五：目前对孕期使用二甲双胍的看法是什么？

二甲双胍，作为治疗2型糖尿病的一线药物，目前FDA的妊娠分级为B级（意思是有相当证据，但还没达到最高级别，包括设计和例数尚未达到最严格的要求，但在A～E共五级里，B级也是证据级别第二高的）。

可以通过胎盘，但没有任何证据显示其具有胎儿毒性或致畸性。二甲双胍虽然并没有获得在妊娠期使用的适应证，但在NICE或ACOG指南中已允许被应用在妊娠期合并高血糖患者。

问题六：妊娠期间用二甲双胍与用胰岛素或格列本脲（一种强效胰岛素促泌剂）有何差别？

2008年新英格兰杂志报道[11]在GDM患者中进行的一项随机研究中比较二甲双胍和胰岛素的有效性和安全性，结果提示虽然主要终点事件（包括新生儿低血糖、早产、产伤、呼吸窘迫、Apgar评分降低）在两组间没有差别，但患者的对于双胍的依从性要远好于胰岛素，且没有发现二甲双胍的妊娠期严重不良事件。

一项最新发表的荟萃分析[4]纳入了15个随机对照研究，2509个研究对象，比较了二甲双胍和胰岛素以及目前另一种常用于妊娠期的口服降糖药物格列本脲的安全性和有效性。

该研究提示与胰岛素组相比，二甲双胍组的孕期体重增加明显降低，新生儿低血糖发生率降低，而早产风险增加且分娩孕周提前；与格列本脲相比，二甲双胍组的孕期体重增加、新生儿体重、LGA（大于胎龄儿）、巨大儿风险明显降低；总体来说，格列本脲的综合效果明显劣于胰岛素或二甲双胍，而二甲双胍则略好于胰岛素。

问题七：使用二甲双胍有什么好处？哪些人是主要受益者？

一项收集了8个研究的荟萃分析显示，二甲双胍治疗在妊娠前3个月有明显的保护效应。

作为胰岛素的增敏剂，二甲双胍在多囊卵巢综合征（PCOS）（具有肥胖、胰岛素抵抗、不排卵等）妊娠妇女使用后获益的证据较多。早在2002年，Glueck等就报道了72例长期服用二甲双胍(2.55g/d)的PCOS患者，可减少早期流产率并无致畸作用。

此后，一项前瞻性研究发现整个孕期使用二甲双胍的PCOS患者，其子代出生后随访至18个月，身长、体重、生长发育情况均较同龄儿无差异，无畸形儿发生。二甲双胍作为对胰岛素抵抗糖尿病孕妇（每日胰岛素用量≥1.12U/kg）的辅助治疗，在2014年发表的一项随机对照研究中发现，与单纯胰岛素治疗组相比，加用二甲双胍组（用量1500~2000mg）的糖尿病孕妇住院日减少、低血糖频率降低，新生儿低血糖、呼吸窘迫及NICU收治率下降。

作者：北京协和医院内分泌科平凡副教授

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